Atlox™ 4921により分散濃縮（DC）製剤の潜在能力を最大限に引き出す
DC製剤の濃縮液には、極性溶媒中に完全に溶解した水不溶性の有効成分に加え、界面活性剤および水系分散剤が含まれています。希釈時には有効成分が結晶化し、不均一な固体粒子として安定化されることで、互いに完全に混和する液体製剤が、固体分散体として適用されます。
図1：濃縮状態および希釈時におけるDC製剤
DC製剤には、水を含まない界面活性剤および水系分散剤が含まれており、これらは有効成分粒子の成長を制御する役割を果たします。このような高性能な水系分散剤の一つとして、Croda社がDC製剤で推奨しているのがAtlox 4921です。これは、一般的な水系分散剤と比較して、より高い有効ポリマー含量を有する無水タイプの水系分散剤です。追加の界面活性剤を使用できる余地（容量）が限られている処方において非常に推奨されています。
有効成分の結晶化メカニズム
有効成分の水希釈時における結晶化は、2段階のメカニズムで進行します。まず、極性溶媒が水中へ急速に移行することにより、溶媒和された有効成分が結晶化し、不安定な有効成分粒子が形成されます。次に、DC製剤に含まれる界面活性剤がこれらの不安定な結晶の表面を処理し、初期の結晶成長を抑制します。さらに、水系分散剤（Atlox 4921）は、有効成分の結晶がその後さらに成長するのを防ぐ長期的な安定化を提供し、希釈時の性能を向上させます。
図2：有効成分の2段階結晶化プロセス
DC製剤の濃縮液は、組成的には乳化濃縮製剤（EC）と類似していますが、ECは希釈時に低多分散性の安定化された固体有効成分粒子ではなく、懸濁状態の乳化された液体有効成分の液滴を形成します。
DC製剤の利点
- 製造が簡単
- EC製剤やSL製剤に匹敵する良好な物理的安定性
- 低融点の有効成分を懸濁液として適用可能
- 高い生物活性
- 優れた化学的安定性
- 無水
- 防腐剤（バイオサイド）不使用
DC製剤の制限
- 極性溶媒に溶解可能な有効成分が限られている
- 高濃度の有効成分配合が困難
- 有効成分の分解を防ぐため、無水の溶媒および界面活性剤が必要
- 溶媒の臭気や毒性プロファイルが好ましくない場合がある
- 有効成分の安定性と界面活性剤の相溶性を維持するため、溶媒選定が複雑
- 水不溶性の有効成分が必要
- タンクミックス時に良好な混和性が求められる
- 粒子径分布を制御するために、強固な界面活性剤システムが必要
DC製剤におけるAtlox 4921の性能実証
希釈時において、優れたDC製剤は低多分散性で十分に小さい有効成分粒子を含む必要があります。噴霧時のノズル詰まりを防ぎ、最適な効果を維持するためには、用途において粒子径の安定性を維持することが重要です。粒子径の維持は製剤成功の鍵であり、高性能な無水タイプの水系分散剤であるAtlox 4921を配合することで、用途において望ましい性能を発揮することが可能となります。
DC製剤におけるAtlox 4921配合の重要性を示すために、ペンディメタリンおよびジフェノコナゾールを用いて、Atlox 4921を含む場合と含まない場合のDC製剤を調製しました。ペンディメタリンおよびジフェノコナゾールは、低温条件下で再結晶化しやすい傾向があり、水溶解度が低く、DC製剤としての処方に適した有効成分です。これらの製剤を342 ppmの水中で1%（v/v）に希釈した後、粒子径測定および光学画像の取得を行い、さらに目視評価によって性能差を明確にしました。
Atlox 4921を含まない製剤では、希釈後に結晶の安定性を維持できないことが予想されます。このような製剤では、有効成分結晶の成長が制御されずに進行し、粒子径およびその分布が増大します。その結果、有効成分の分布不均一や粒子の凝集が生じ、希釈後のDC製剤の生物効果および安定性が損なわれ、実際の散布時の性能低下につながります。
ペンディメタリン 200 g/L DC製剤
Atlox 4921を含む場合と含まない場合の2種類のペンディメタリン200 g/L DC製剤を調製しました。これらのDC製剤の性能を評価し、Atlox 4921配合の必要性を明確にするために、各製剤を1%（v/v）に希釈し、初期および24時間後の粒子径測定を実施しました。その特性評価の結果を図3に示します。
理想的には、希釈時に有効成分が結晶化して目的とする粒子径まで成長し、その状態が24時間維持されることが望まれます。これは、実際の散布作業が行われる可能性のある時間帯をカバーするためです。
図3：Atlox 4921を含む場合と含まない場合における、ペンディメタリンDC製剤の希釈時特性評価
Atlox 4921を含まないペンディメタリンDC製剤は、希釈時に粒子径が著しく増大する一方で、Atlox 4921を含むペンディメタリンDC製剤は、希釈後24時間にわたり有効成分の粒子径を維持します。これは、Atlox 4921を配合することによって、希釈時に有効成分結晶が安定化される効果を示しています。
通常、希釈後24時間のペンディメタリンDCは、鮮やかな黄色の微細分散体を示し、Atlox 4921によって有効成分結晶が安定化されることで、24時間にわたり明るい色調が維持されます。一方で、ペンディメタリンDC製剤からAtlox 4921を除くと、粒子径が大幅に増大し、結晶が凝集して分散系中で沈降するため、24時間の間に製剤の色は顕著に濃くなります。 ペンディメタリンDC製剤にAtlox 4921を配合することで、小さな有効成分結晶が迅速に形成され、さらにそれらが長期にわたり効果的に安定化されるため、製剤性能が向上します。
ジフェノコナゾール 350 g/L DC製剤
Atlox 4921配合の有益な効果をさらに示すため、Atlox 4921を含む場合と含まない場合の2種類のジフェノコナゾール350 g/L製剤をそれぞれ調製しました。本ケースにおけるジフェノコナゾールは不純物を含み、さらに立体異性体として存在するため、追加の課題が生じます。すなわち、分散剤はサイズの異なる複数の粒子を安定化する必要があります。 これらの製剤について、1%（v/v）希釈液を調製し、初期および24時間後の粒子径測定を行うとともに、光学画像も取得しました。これらの特性評価画像を図4に示します。
図4：Atlox 4921を含む場合と含まない場合における、ジフェノコナゾールDC製剤の希釈時特性評価
Atlox 4921を含まないジフェノコナゾール製剤では、粒子径が24時間の間に急速に増大し、小さく単峰性（ユニモーダル）であった粒子径分布が、100 µmを超える大きく多分散な粒子径へと変化します。このような制御されない結晶成長は、針状（ニードル状）の結晶構造として確認され、Atlox 4921が含まれていないために、製剤中に結晶安定化剤が存在しないことが原因です。
一方、Atlox 4921を含むジフェノコナゾール製剤は、初期および24時間後のいずれにおいても、一貫した二峰性の粒子径分布を示しており、これは製剤中に存在する立体異性体や不純物を安定化するAtlox 4921の能力を反映しています。粒子径の増加は24時間にわたり最小限に抑えられており、これはAtlox 4921によってさらなる結晶成長が抑制され、球状の粒子形態が安定化されているためと考えられます。
結論
DC製剤は、製造の容易さおよび保存時の優れた安定性により、有利な製剤タイプとされています。しかしながら、その課題は、有効成分粒子の成長を目的とする範囲内に制御することにあります。高性能で無水タイプのポリマー性水系分散剤であるAtlox 4921をDC製剤に配合することで、希釈時の結晶成長を制御し安定性を付与することが可能となり、製剤の不安定化や適用時の性能低下を回避することができます。 Atlox 4921配合による性能向上効果は、ペンディメタリンおよびジフェノコナゾール製剤において実証されています。
